妊娠期高血压疾病患者是女性心血管疾病的高风险人群,妊娠期高血压疾病是女性产后远期发生心血管疾病的重要预测指标甚或致病因素。
妊娠期高血压疾病分为4类,即慢性高血压、妊娠期高血压、子痫前期/子痫及慢性高血压并发子痫前期/子痫。其中,子痫前期是导致母胎死亡的三大主要因素之一,同时也是引发早产的最主要原因。孕妇妊娠期高血压疾病的发病率约为8%,而子痫前期的发病率为3%~7%。无论从病因学还是临床意义上,子痫前期均是妊娠期高血压疾病的研究重点。
女性心血管疾病的防控起始点应该前移至妊娠期1妊娠期高血压疾病患者远期心血管疾病风险增加英国一项纳入了名妊娠女性的回顾性队列研究发现,子痫前期/子痫组及妊娠高血压组患者日后发生高血压的风险增加,子痫前期/子痫组危险比(RR)为3.19(95%CI1.21~8.39),另外子痫前期/子痫组因卒中而死亡的风险也增加,RR为3.59(95%CI1.04~12.4)。台湾学者对.2万例孕妇随访3年以上的流行病学调查显示,子痫前期/子痫病史的女性,远期心血管疾病风险增加,心肌梗死发生风险比(HR)为13.0(95%CI4.6~6.3),心力衰竭发生的HR为8.3(95%CI4.2~16.4),卒中发生的HR为14.5(95%CI1.3~.1),远期主要不良心血管事件(MACE,包括心肌梗死、心力衰竭、恶性心律失常和卒中)的HR为12.6(95%CI2.4~66.3)。大量研究从多个方面证实了妊娠期高血压是心血管疾病的重要致病因素。2妊娠期高血压疾病患者子代高血压风险增加荷兰一项针对9岁儿童和母亲的队列研究发现,母亲患妊娠期高血压,子代患高血压的远期风险增加。研究者认为子痫前期与子代间血压联系的机制可能部分与子痫前期导致宫内发育迟缓有关。
因此,针对女性心血管疾病的防控起始点应该前移至妊娠期,通过筛查子痫前期、防治妊娠期高血压,建立队列人群,在长期的前瞻性研究中,发现有价值的危险因素并进行针对性干预,这可能会对女性心血管疾病的防控产生重大影响。
子痫前期的病理生理机制子痫前期是一个多系统的疾病。年美国妇产科医师学会(ACOG)妊娠高血压指南将子痫前期定义为妊娠20周后在发生高血压的基础上,并发蛋白尿或其他终末期器官(脑、肺、肝、肾、胎盘等)功能障碍。子痫前期病因目前尚未明确,涉及遗传、环境及母胎免疫平衡失调等多重因素。子宫螺旋动脉血管重铸障碍和绒毛外滋养细胞侵袭能力减退是子痫前期妊娠早期胎盘发生的2个重要的病理生理过程。这2个过程相对独立,又相互关联,共同导致妊娠早期的胎盘化过程障碍和妊娠晚期的胎盘缺血梗死。子痫前期患者的多器官受损主要是由于白细胞激活、血管内炎症、内皮细胞功能不良和凝血异常等所致。子痫前期增加远期心血管疾病的风险,部分可归因于传统危险因素的增加,如高血压、高胆固醇血症、代谢综合征、胰岛素抵抗等。尽管子痫前期与心血管疾病之间的病生理机制尚不明了,但二者都存在血管内皮损伤、氧化应激以及糖、脂代谢异常等共同前世,其中血管内皮损伤扮演了重要角色。另外,有研究显示,有子痫前期史的女性在分娩10~20年后,血清血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素(IL)-6、可溶性FMS样酪氨酸激酶(sFlt-1)及E选择素等仍显著高于妊娠期正常的女性,提示子痫前期患者分娩后很长时间内,内皮损伤及氧化应激、血管炎症反应仍持续存在,这也为子痫前期与心血管疾病存在密切关系提供了有力的证据。子痫前期的早期筛查研究表明,孕中期进行子痫前期预防性干预无效,但在孕16周内对子痫前期高危患者进行早期监测和临床干预可改善母婴预后。
子痫前期的早期筛查包括传统危险评估(母体因素和病史、子宫动脉多普勒、血压和平均动脉压)、生物标记物检测和预测模型的构建等。
综览国内外指南不难看出,早期筛查极为重要。目前的筛查手段多是以传统危险因素为基础建立模型,但预测效能和实用价值均有限。生物标记物是传统危险评估的重要补充。
1母体因素和病史子痫前期的诸多危险因素中,约50%与遗传背景相关。子痫前期的母体高危因素包括既往子痫前期病史(风险约2~5倍)、子痫前期家族史(风险约3倍)、初次妊娠、多胎妊娠、抗磷脂综合征、慢性肾脏疾病、胰岛素依赖性糖尿病、高血压、肥胖症、血栓形成倾向以及自身免疫性疾病等。英国卫生质量标准署的资料表明,利用上述危险因素进行筛查,早发子痫前期、晚发子痫前期和妊娠期高血压的检出率分别为89.2%、93.0%和85.0%,但是假阳性率高达64.1%。虽然单独依靠母体因素和病史进行筛查具有很大的局限性,但是将其纳入到不同的预测模型中则具有潜在的价值。
2子宫动脉多普勒检查子宫动脉多普勒是预测子痫前期的有效方法。目前,子宫动脉脉动指数(UtAD-PI)仍是预测子痫前期最重要的指标。子宫动脉多普勒可无创地检测到子宫胎盘的高循环阻力。
孕早期UtAD-PI的阳性预测价值小(预测率约为21%),但阴性排除价值大,这个阶段UtAD-PI正常的女性,提示胎盘形成正常,进展为子痫前期的风险1%。孕龄、母体体重、种族、糖尿病史等可影响UtAD-PI的准确性。总之,孕早期UtAD-PI不能单独预测子痫前期,需结合血清生物标记物等其他指标。
3动脉血压和平均动脉压(MAP)微小的血压变化即可以作为预测子痫前期的指标。孕妇在发生子痫前期之前,通常具有较高的收缩压和MAP。荟萃分析表明,在低危孕妇的孕早期和中期,使用MAP比单独使用收缩压和舒张压更具价值。妊娠11~13周综合母体因素和MAP,对于早发子痫前期、晚发子痫前期和总子痫前期的预测率分别为74.3%、62.9%和49.3%(假阳性率10%)。MAP通常也被纳入到不同的预测模型中。
4生物标记物迄今尚无一种生物标记物可以准确地早期筛查子痫前期,但随着新的检测技术的出现,其预测价值越来越大。目前,筛查子痫前期的生物标记物包括胎盘生长因子(PlGF)、妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)、sFlt-1、胎儿血红蛋白(HbF)、子痫前期基因标记物、无细胞胎儿DNA(cffDNA)、可溶性内皮因子(sEng)、抑制素A和激活素A、半凝乳素13(PP13)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、穿透素3(子痫前期pentraxin3),P选择素、酯酰肉碱、糖基化纤连蛋白、镍纹蛋白以及和肽素等。这些标记物涉及内皮功能不良、炎症反应、凝血障碍等与子痫前期相关的病理生理过程。尤其是脂蛋白相关磷脂酶A2(LP-PLA2)是具有血管特异性的炎性标记物,可作为心血管疾病和卒中的独立危险因素,新近FDA批准其用于预测冠心病和缺血性卒中风险。LP-PLA2理论上可用于预测子痫前期,但尚未见相关报道,前瞻性研究意义重大。
运用循环中表观遗传学修饰的无细胞核酸或小分子RNA表达谱作为新型生物标记物近期也受到了广泛