翻译：蔡学英编辑：杨靖
摘要
子痫前期和子痫是与胎盘血管发育异常有关的妊娠高血压疾病。胎盘发育异常引起的系统性血管生成失衡、内皮功能障碍和促炎状态导致肾、肝、肺和神经功能异常。与妊娠引起的高血压（PIH）有关的神经感觉症状，其中最具破坏性的是颅内出血和癫痫发作，是全球孕产妇和围产期发病率和死亡率主要原因之一，但危险分层策略和针对性的治疗方法仍难以捉摸。目前对具有严重特征的子痫前期的治疗仅限于分娩、抗高血压治疗和硫酸镁预防癫痫发作。硫酸镁可降低严重子痫前期患者的癫痫发生率，但会使患者容易无力、子宫收缩乏力、肺水肿和呼吸抑制。因此，理想情况下，该药物应仅适用于神经系统并发症风险会增加的子痫前期患者。尽管尚无客观方法可预测子痫，但我们假设对视神经鞘管直径、视盘高度和大脑中动脉经颅多普勒阻力指数的测量可能有助于识别亚临床脑水肿，可能使我们识别那些癫痫风险最高的患者。
这个对当前文献的总结为开发更复杂和无创的方法提供了一个初始框架，以识别、监测和治疗那些因子痫前期而引起的神经系统并发症风险最高的产妇。
关键词：子痫前期子痫孕产妇死亡率妊娠高血压疾病神经病理生理学
引言
高血压疾病每年影响全世界2.13亿孕妇中的5％至10％，并且是孕产妇发病率和死亡率的主要原因，因为全世界16％孕产妇死亡是与此家族相关疾病的并发症的直接结果。子痫前期和子痫每年造成全球约50,例死亡（非洲25,例，亚洲22,例，拉丁美洲和加勒比例以及工业化国家例产妇死亡）。这些死亡中有70％以上是神经系统原因，归因于脑或肺水肿、颅内出血和子痫。
了解脑自动调节、内皮功能和血管生成平衡对于子痫前期和子痫的管理至关重要。尽管高血压是一个高危特征，但正常高血压患者可能会出现神经系统异常，如可逆性后部脑病综合征（PRES）。此外，血压与重度癫痫发作（子痫）之间几乎没有相关性。为什么有些子痫前期妇女容易发生神经系统并发症，而其他人却不易，这仍然难以确定，而在系统性症状（即高血压、神经系统症状）开始之前确定脑水肿亚临床升高的客观方法目前尚不存在。因此，我们有义务通过预防硫酸镁来治疗任何具有严重特征的子痫前期母亲。
子痫前期的大脑自身调节失调、肌源反应性不良和血脑障碍完整性障碍集中于脑水肿的共同途径上，这在很大程度上解释了该人群中PRES、抽搐发作和中风的临床表现。这在很大程度上解释了该人群的PRES，癫痫发作和中风的临床表现。我们假设，如果脑水肿是所有具有子痫前期神经感觉症状患者的共同发现，通过常用技术（超声）及早发现颅内压升高可以使我们在症状发作之前识别出高危患者。
根据ACOG高血压特别工作组的定义，子痫前期定义为新发高血压（SBPmmHg或DBP90mmHg）伴妊娠20周后蛋白尿（24小时内尿蛋白mg或尿蛋白：肌酐0.3）。在没有蛋白尿的情况下，如果高血压伴有以下任何情况，则可诊断为子痫前期：血小板减少症（血小板计数,cell/uL），肝功能受损（≥正常ALT的两倍），肾功能不全（在没有其他肾病的情况下，血清肌酐1.1mg/dl或血清肌酐加倍），肺水肿，或新发性的脑紊乱或视觉障碍。
SBPmmHg或DBPmmHg且伴以下任何一项的患者：血小板减少，肝功能受损，持续性头痛或神经系统症状，持续性上腹或右上腹疼痛，24小时内少尿少于mL或肺水肿，可诊断为重度子痫前期。患有重度子痫前期的患者几乎普遍接受了硫酸镁预防，这种预防一直持续到产后。
子痫的定义是在有或没有伴发高血压的产妇中出现新发作的癫痫大发作，并可能在分娩前、分娩中或分娩后发生。
妊娠高血压的特征是在妊娠20周后血压开始升高，但没有蛋白尿。在怀孕期间，慢性高血压被定义为在受孕前或在妊娠20周前被发现的高血压
提出机制
子痫发作的发展以及与子痫前期有关的轻度神经感觉症状具有共同的病因，即脑水肿。脑血管失调、高血压脑病，可逆性后部脑病综合征（PRES）和实质内出血均会导致脑水肿。脑水肿会导致神经元易怒、神经功能受损、颅内压（ICP）升高，在严重的情况下会因脑灌注受阻而导致疝或神经元死亡。这种潜在的常见途径的临床症状从轻到重不等，包括持续性头痛、反射亢进、视力障碍、精神状态改变、中风和癫痫发作。这些症状的发作是血管生成失衡、促炎状态、脑自动调节功能失败以及微循环和血脑屏障（BBB）破坏之间复杂相互作用的结果。
脑水肿可被分为血管源性或细胞毒性，这取决于BBB是否被破坏。血管源性脑水肿被认为是妊娠高血压疾病中神经感觉症状的主要驱动因素。孕妇静水压力升高，加上内皮通透性增加和脑自动调节障碍，均会导致血管源性水肿。细胞毒性水肿可能在子痫中起作用，但在有神经系统症状的子痫前期或子痫患者的影像学研究中，神经元死亡并不普遍存在。
在这里，我们的目的是解释怀孕如何使女性适应这些病理变化，并提出一种更有选择性的方法来识别那些出现神经感觉症状或子痫风险最高的人。我们希望本讨论能介绍当前技术以发展我们的诊断、预后和治疗选择，使我们能够探索出更多方法以更好地选择哪些患者受到侵入性或高风险干预措施如引产、剖宫产、硫酸镁治疗。
3.脑自动调节
需要严格调节脑血流量（CBF）才能满足活动神经元的能量需求，维持神经元功能并保持细胞完整性。脑自动调节是在一定的平均动脉压（MAPs）或脑灌注压（CPP）范围内维持CBF的生理过程。高于和低于此限制，将失去自动调节功能，并且CBF线性遵循MAP。
4.脑自动调节的决定因素
脑血流主要受血管平滑肌的肌源性反应调节，该反应包括两个部分：张力和反应性。在健康的患者中，MAP的变化会引起血管平滑肌张力增加或血管口径缩小。反馈回路可防止过度的血管舒张或血管收缩，并且脑动脉的反应性不均一。事实上，来自内皮细胞和血管周围神经的局部代谢物和血管活性因子会影响肌源性张力和血管阻力。
脑自动调节由“静态自动调节”（对MAP或CPP缓慢变化的响应）和“动态自动调节”（对MAP或CPP迅速变化的响应）组成。在正常情况下，自动调节功能可在50-mmHg的MAP范围内将脑血流量保持在50mL/g脑组织/分钟（图1）（从而将脑灌注压力（CPP）维持在50—70mmHg之间）。慢性高血压使自动调节曲线右移，但在较高的MAP时保留了自动调节和脑灌注压力。子痫前期患者表现出动态自动调节功能受损，因此难以适应该疾病特征性的血压突然升高。
5.子痫前期/子痫的脑血流失调
如上所述，脑血管中的肌源性反应旨在血压升高的情况下引起血管收缩。年，Ryan等人证明了妊娠大鼠的胎盘局部缺血会损害离体的大脑中动脉（MCA）的成肌活性。在这些从胎盘缺血大鼠中分离出的体外MCA中，他们发现动脉的直径随着腔压力的增加而增加。在体的随访激光多普勒血流仪对胎盘缺血大鼠脑血流的研究表明，脑血流可随着血压的持续升高而被动增加（异常自动调节指数，ARI）。在另一项关于脑血管自动调节的研究中，vanVeen等人通过妊娠高血压、慢性高血压、子痫前期和子痫对名高血压孕妇进行分层。在这项研究中，他们发现与正常血压的女性或仅患有妊娠高血压的女性相比，子痫前期和慢性高血压女性的自我调节指数显著降低。尽管各组之间的ARI有所不同，但所有组的ARI仍在正常范围内，因此该发现的临床意义仍不清楚。
妊娠中大脑自动调节功能受损和血脑屏障破坏的主要后果是血管源性水肿。脑血管阻力（CVR）的变化与管腔半径的四次方成正比（r4）。因此，产妇大脑血管口径的微小变化会导致CBF的较大变化。实际上，以前的研究提示妊娠可以预防或逆转高血压性脑血管重塑。这个概念可以解释为什么与未怀孕的患者相比，怀孕期间在较低的全身血压下会发生充血和脑水肿。最终，当脑血流失调时，血管内压力的增加更容易克服动脉和小动脉的肌源性血管收缩，从而削弱其提供阻力的能力。结果是内皮损伤和水肿，增加了神经元易惹、受伤和死亡的风险。
6.血脑屏障通透性
为了保持正常的大脑功能，神经环境必须保持在一个狭窄的稳压范围内，依赖于血液和大脑之间分子和离子运输的紧密调节。血脑屏障（BBB）提供了这种高度专业化的内皮细胞半透层，可通过限制水和各种溶质的通过来调节循环血液与大脑之间的化学、离子和代谢平衡。
维持这种微调的系统涉及三种主要的细胞类型。首先，微血管内衬有内皮细胞，内皮细胞具有30–40nm厚的基底膜，由胶原蛋白和各种细胞外基质蛋白组成。这些内皮细胞周围有周细胞和星形胶质足突，这两种都是必不可少的细胞类型，它们形成了将血管与脑组织分开的额外连续层（图2）。内皮细胞通过跨膜蛋白建立的高电阻紧密连接而连接，并表现出低的胞饮作用，从而形成了扩散屏障。星形胶质细胞足紧紧包裹着血管壁，对于诱导和维持紧密连接屏障起着至关重要的作用，但不认为具有独立的屏障功能。周细胞是在星形胶质细胞附近发现的收缩细胞，在BBB的诱导和形成中起重要作用。人们认为周细胞可以在毛细血管水平上调节微血管的血流，视网膜微脉管系统中这种现象的视频也已经发表。在衰老的动物模型中，这种细胞类型的功能障碍或缺失与血脑屏障完整性的丧失和局部脑血流的减少有关。
分子通过三种主要机制穿越血脑屏障：1）细胞外转运（小的亲水性物质），2）被动转运（CO2，O2）或易化转运（小的亲水性分子），以及3）主动转运（葡萄糖和对大脑代谢至关重要的氨基酸等大型大分子通过BBB主动转运）。
子痫前期状态与血脑屏障破坏有关。临床上，BBB的功能障碍导致组织液中离子、神经递质和代谢产物的失衡，从而导致异常神经元活动。另外，这种渗透性的增加与血管源性水肿的发展有关。使用大鼠的妊娠模型，Amburgey等人在子痫前期和正常分娩中研究了脑血管被动暴露于血浆后，血脑屏障渗透性、成肌活性以及内皮血管扩张剂的影响。在这项小型研究中，大鼠静脉和动脉腔内暴露于正常分娩和子痫前期的20％血浆。这项研究确定，暴露于子痫前期血浆后，血脑屏障通透性被扩大了。
6.1促炎状态
子痫前期和子痫中子宫-胎盘缺血的主要病理后果之一是各种体液因子的释放，包括炎症细胞因子、内皮素、组织型纤溶酶原激活物、神经激蛋白β和补体蛋白。这些因子通过影响多个系统来影响产妇的体内平衡，但在这里，我们将重点
